千亿癌症早筛黄金赛道风口已近：故事美好，资本涌入，商业化待考
本报（chinatimes.net.cn）记者崔笑天 北京报道
抽一管血或者采样一点粪便，经过基因检测后，就可筛查早期癌症——这听起来很神奇的一幕正在渐渐变为现实。
近期，癌症早筛行业的先行者——美国公司GRAIL公布了其大规模临床试验项目CCGA第三阶段的研究结果。数据显示，其在研的泛癌种早筛产品Galleri的整体敏感性为51.5%，特异性可达99.4%。Galleri主要用于50岁以上无症状人群的癌症筛查，可覆盖50多种癌症类型，该产品或将在2021年面世。
而在中国，“癌症早筛第一证”也已获监管部门批准。2020年11月9日，国家药监局批准诺辉健康旗下产品常卫清的创新三类医疗器械注册申请，并在其预期用途中明确，适用于“40-74岁结直肠癌高风险人群的筛查”。这意味着，国内监管层对癌症早筛产品逐渐认可，监管思路向欧美等发达国家靠近。
千亿癌症早筛蓝海正徐徐展开，赛道炙手可热。据中金公司研报预测，到2030年，中国癌症早筛市场总规模将增长至289亿美元，年复合增长率达到4.2%。因此，多家基因检测公司均讲起“早筛故事”，进行研发布局，资本亦随之涌入。
动脉网数据显示，2020年，中国16家癌症早筛公司完成了17次融资，总融资额达63亿元人民币。行业内头部公司包括诺辉健康、燃石医学、泛生子、和瑞基因等。东吴证券研报认为，早筛黄金赛道风口已近，早筛企业的技术平台及研发管线布局，临床试验进度与阶段性的优异成果，以及商业化前景和里程碑事件共同构成其核心价值。
不过，行业尚处于初级阶段，商业化模式待探索，癌症早筛产品变现仍存瓶颈。目前来看，各家公司不仅需要投入较高的研发费用，亦需要投入不菲的销售费用来进行市场教育。以诺辉健康、泛生子两家上市公司为例，2020年经营性亏损分别超过1.68亿元、2.68亿元，其上市销售的早筛产品尚未到达爆发点。
并且，虽然各家公司选择的技术路线有所差异，但癌种相对集中，主要包括肝癌、结直肠癌、肺癌等，或带来同质化竞争。另一方面，相较确诊癌症的金标准，早筛产品普遍定价较高且多在体检机构销售。据本报记者查询电商平台，诺辉健康的肠癌早筛产品常卫清定价近2000元，泛生子的肝癌早筛产品甘预定价约5000元，而未来有望将上市的泛癌种早筛产品定价或达万元级，可能会影响客户的支付意愿。
技术路径：单癌种，还是泛癌种？
中国癌症新增患病人数和新增死亡人数均为世界第一。据WHO数据，2018年新增约428万患者，占全球约24%；造成大致287万人死亡，占全球30%。在2018年中国新增的癌症病例中，肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌占比最高，分别占18.1%、12.2%、10.6%、9.2%、8.6%。
这意味着，癌症早筛在中国拥有庞大的潜在市场。对高危人群来说，癌症早筛具有重要意义，不仅大部分的早期癌症可以有效地被治愈，而且早期发现可以大幅度降低癌症的治疗费用。
中信证券研报显示，根据不同的癌症类型，癌症早筛可以提高5-7倍的生存率。比如，在进行积极治疗的情况下，一期大肠癌的5年存活率高于90%，但四期大肠癌的5年存活率低于10%。
实现癌症早筛的一条重要路径，就是以基因测序技术为基础的液体活检。相较组织活检和影像学方法，液体活检相对无创、实时，不仅克服了组织检测异质性的问题，还弥补了部分患者无法手术或穿刺又或因肿瘤位置取样困难，难以进行病理诊断的缺点，更适合大规模筛查。
不过，癌症早筛行业尚处于初期阶段，国内多家头部公司均在进行探索，仅部分公司有产品落地。其探索可以分为两个大方向：一是以肝癌、结直肠癌为代表的单癌种早筛产品，国内公司包括诺辉健康、和瑞基因、泛生子等；二是抽一管血可覆盖肺癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌等的泛癌种早筛产品，国内公司包括燃石医学、吉因加等。
目前，国内单癌种早筛产品现已问世，泛癌种早筛产品则仍处于研发阶段。以吉因加为例，其基于ER-Seq和GM-Seq两大核心专利技术，研发泛癌种早筛产品，通过NGS超高深度测序对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌等9大高发、高死亡率的癌种进行早期筛查，并以联合性技术策略，来实现检测结果的高灵敏度和准确性。
相比较而言，单癌早筛与泛癌早筛产品面对的人群不同，应用场景及商业化模式存在差别。吉因加方面对《华夏时报》记者表示，单癌种和泛癌种是精筛和初筛的关系。“对于没有明确肿瘤高危因素的人群，更适合泛癌种的早筛产品进行初筛，而对于有明显家族史和高危因素的人群，可以针对性地选择单癌种早筛产品进行精筛。”
因此，单癌种早筛产品的临床属性更强，而泛癌种早筛产品更偏重健康管理属性。和瑞基因方面表示，从我国的临床生态上看，需要二者的结合，才能实现中国的癌症早筛方案。“单纯的泛癌种产品难以得到临床认可，无法完成从筛查检测到临床干预的闭环，由于肿瘤是非常严肃的临床问题，在闭环缺失的情况下的推广最终会遭遇天花板。而单癌种的适用范围较聚焦，需要不断拓展市场空间。”
值得注意的是，无论是单癌种还是泛癌种早筛产品，各公司聚焦的癌种均具有一定的重合度，结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌成为热门。
这是因为，从临床医生和病人角度看，满足早筛条件的癌种应符合三个条件——对该癌症的筛查有明确的临床指导意义、筛查方法简便依从性高、后续有相应的介入手段。而从公司角度看，早筛产品应具有一定数量的患者基数，即该癌种发病率较高且高风险人群庞大。据东吴证券研报预测，上述单癌种筛查市场至2030年均具有百亿以上规模的潜力。因此成为早筛赛道的热门癌种。
吉因加方面亦对本报记者表示，像肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等我国最高发癌症，以及胰腺癌、卵巢癌等缺少临床筛查方法、危害性大的癌症，是其优先选择开发的癌症类型。
不过，即便是这些癌种之间开发早筛产品，也存在不同的技术难度。现阶段来看，肝癌和结直肠癌更容易采用液体活检技术进行早筛，灵敏度、特异性数据较高，早筛研究相对成熟，市面上较多的早筛产品集中于此，比如诺辉健康的常卫清（结直肠癌）、和瑞基因的莱思宁（肝癌）、泛生子的甘预（肝癌）。
商业化模式：IVD，还是LDT？
从各公司的研发及商业化进度看，单癌种早筛的商业化已逐步开启，泛癌种早筛仍有待验证。
早筛产品的商业化以LDT与IVD模式为主，简单来说，前者卖服务，后者卖产品。具体来看，LDT模式是指实验室自行研发、验证和使用的检测方法。患者可以通过自行向实验室提出申请进行检测，实验室通过收取一定的费用提供检测服务，其开展不需要通过药品监管部门的批准。IVD模式是指把经过药监部门审批注册的医疗器械和试剂盒产品提供给医疗机构或个人。
两相比较，LDT模式通常应用于没有同类检测产品上市的领域，可以尽快实现产品的商业化，尤其对于此前拥有一定医院资源的基因检测公司，LDT模式可以很快复制此前产品的推广经验实现放量。但IVD模式才是早筛产品的“终局之战”，决定了其是否可以进入院内市场独立销售，也是公司做大拳头产品规模的唯一途径。
以市场上的早筛产品为例，仅有诺辉健康的常卫清（结直肠癌）一款在去年年底拿证，可以以IVD模式入院推广，而其他早筛产品均通过LDT模式销售。不过，多家公司均表示，未来一定会寻求IVD拿证。
吉因加方面表示，（LDT与IVD）两种模式是相辅相成的，在产品技术相对成熟的前提下，先通过LDT模式提供早筛服务，让新产品服务尽快投入市场满足检测需求，同时，通过临床数据积累，产品更加成熟后进入IVD产品开发注册，满足和服务更大的市场需求。
此前，国内LDT模式的相关规定尚待完善，存在模糊地带。但在2021年2月9日，最新版《医疗器械监督管理条例》发布，其中53条规定“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定”。
中信证券研报认为，此规定标志着监管层面对于LDT模式下的癌症早筛产品予以正式认可，监管思路逐渐靠近欧美等发达国家。在保证产品质量的前提下，国家对于癌症早筛产品的适度监管放松将有望加快相关产品的上市审批。
和瑞基因方面表示，LDT是保障新技术高效稳妥的在临床落地的一个方法。随着今年医疗器械管理办法第53条的出台，LDT在国内的发展会进入快车道。“当然，我们也相信，随着技术的进一步成熟和产业的发展，任何新技术都会逐步从LDT过渡到IVD，这是大趋势和方向。”
值得注意的是，大规模前瞻性临床试验是IVD模式走通的必备项。这意味着漫长的时间成本和巨大的资本投入。为获得统计学意义，大规模前瞻性临床试验入组人数需在千人到万人，花费3-5年以上时间，期间需多次随访，资金投入往往在数亿人民币以上。这也构成了早筛产品开发的主要壁垒。
以诺辉健康为例，其历经7年研发，投入超过1亿美元，前瞻性、大规模、多中心癌症早筛注册临床试验“Clear-C”累计入组5881 例受试者，最终才拿下癌症早筛第一证。
还有和瑞基因的全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目PreCar，其为期3年，招募超过1万例肝癌高危人群，目前已累计完成检测和访视大约15000人次，累计投入经费超过2亿人民币。
应用场景：体检机构，还是医院？
由此看来，想要研发一款成熟的早筛产品，极为烧钱。并且，现阶段早筛产品的商业化往往不及预期，相关公司多处于亏损阶段。
以诺辉健康为例，其2020年年报显示，报告期内，诺辉健康总营收达7056.7万元，同比增长21.1%；经营性亏损1.68亿，较去年同期略有扩大。上述7056.7万元的营收主要来自常卫清和噗噗管。其中，常卫清营收3756.6万元，占53.2%；噗噗管营收3183.8万元，占45.1%。
而泛生子2020年总营收达4.2亿元，同比增长31.3％；净亏损为2.2亿元，上年同期净亏损2.8亿元，亏损有所收窄。营收主要来自于LDT服务（2.9亿元），占总营收比重达到68.7%。
图片来自泛生子2020年年报
值得注意的是，亏损不仅因为要投入研发，也因为高企的销售费用。2018-2020年，诺辉健康的销售及分销费用分别为2595.9万元、7560.9万元、6512.3万元，研发费用分别为1477.9万元、2637.1万元、2533.5万元。投入在早筛产品上的销售费用几乎与获得的营收所差无几。
泛生子2018-2020年的销售费用分别为1.82亿元、2.54亿元、2.47亿元，研发费用分别为为7141.1万元、9169.7万元、1.49亿元。2018年研发费用与销售费用比为39％，2019年降至36％，2020年升至60％。
这与癌症早筛行业尚处于初级阶段相关，各家公司均需要投入高昂成本进行市场教育，让普通群众及临床医生接受早筛的概念。并且，临床使用的具体场景仍需配套流程和解决方案，比如对高危人群的分层管理方案，以及商业保险的介入等等。
和瑞基因方面表示，早筛产品商业化的主要渠道有三条：一是ToC(CLINIC)，面向临床医院或医生；二是ToB(BUSINESS)，面向体检、保险等商业机构；三是ToG(GOVERNMENT)，即进行政府采购。这三条渠道各具特色。对基因检测公司来说，面向临床的ToC渠道价值是最高的。
这三条渠道各具特色。“按照中国现有的临床生态，患者或者高危人群最终需要找三甲医院医生寻求临床的干预，这也就决定了我们的产品必须先获得临床的认可与背书，才能加快在更大范围内进行推广。而ToB渠道可以触及的人群范围最广。ToG的政府采购是提升品牌和商业的杠杆，但不是稳定的商业形态。”和瑞基因方面表示。
值得注意的是，IVD与LDT模式的差异，也会体现在渠道选择上。由于LDT模式无法进入院内市场，因此多家基因检测公司将体检中心作为重要的销售渠道。
以诺辉健康为例，在常卫清尚未获证之前，其主要向体检中心提供LDT服务。2020年年报显示，体检中心的推广以及新增的政府采购项目推动诺辉健康营收同比增长了21.1%。不过这部分客户群体的患癌风险较院内市场更低，会影响客户支付意愿以及后续复检的粘性。
而在2020年11月获证之后，诺辉健康调整了销售策略，启动常卫清的入院工作，直接向医院及其他医疗机构推广。2021年3月，诺辉健康宣布与跨国药企阿斯利康达成战略合作，合作期3年。作为本土化最为成功的跨国药企，阿斯利康具有丰富的医院资源，以及庞大的县域销售团队。
诺辉健康方面告诉本报记者，在常卫清获批以后的1——3年之内，重要的基础是进到医院里面去，因为早筛产品首先必须获得临床的认可，才可以有非常好推广的基础，“医生的认可和认同是非常重要的。”
不过，进入院内市场并非易事。一位业内人士曾对本报记者坦言，由于早筛是面向健康人群、高危人群进行临床检测，以达到发现早期癌症或癌前病变的目的，因此假阳性率会较高，以达到不漏过一个有可能患癌的病例。也就是说患者可能早筛结果阳性，经过进一步金标准检测比如肠镜、活检等手段发现并非癌症。这就导致医生出于医患关系等风险考虑，不会积极推荐患者进行癌症早筛检测。
这一点与东吴证券研报的判断相同。其认为，IVD产品模式主要进入院内通道由临床医生推广，需要进入检验科采购清单。由于肿瘤诊疗复杂性和患者心理因素，临床推广可获得医生背书，较易为高风险且具有一定支付能力的患者群体接受。然而由于院内患者多有症状，且医生不愿承担误诊风险，此时无论早筛结果为阴或阳，很难绕开金标准的终检(肠镜、病理检验等)，早筛产品较辅助诊断产品的优势主要体现在其合规性。
比如，诺辉健康招股书显示，常卫清的NPV阴性预测值是99.6%，PPV阳性预测值是46.2%。对一款早筛产品来说，阴性预测值是其最核心价值，这个值越高，意味着漏诊比例越低，诺辉健康的阴性预测值已达业内最优，一旦有漏诊发生，也有保险覆盖。而阳性预测值代表检测结果为阳性，受检者去医院进行进一步检查后，确诊为癌症的概率。值得注意的是，检测结果为阳性并不等于确诊，主要是敦促高风险者去医院做进一步检查，也可以让有限的肠镜资源得到更好分配。
对此，诺辉健康方面表示：“早筛的场景在院外，对用户最重要的价值在于尽可能不漏诊，早筛产品不能确诊。早筛核心的目的说你没事，就没事；若受检者是阳性，就要敦促他到医院去进一步检查。阳性预测值的价值在于浓缩高风险人群，这样才可以提高医院肠镜的效率，缓解紧缺的医生资源、医疗资源的使用率。”
总结来看，癌症早筛产品无疑具有极大的市场潜力，行业内头部公司纷纷布局，以求获得先发优势。但是，无论是产品成熟度、市场教育还是商业化模式都需要相对较长的时间来摸索、培养。和瑞基因方面对《华夏时报》记者坦言，这个行业的研究和技术处在高速发展的阶段，很多新技术、新机理不断被发觉。“目前还不是过分强调竞争的时机，需要更多团队加入进来，百花齐放，做大蛋糕。”
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏