科济药业董事长李宗海：让CAR-T疗法在实体瘤“大考”中拿下更高分「华夏大健康会客厅」
科济药业董事长李宗海
今年下半年以来，有“百万肿瘤神药”之称的CAR-T疗法接连斩获多个热搜，中国患者正在逐渐认识这一昂贵而特别的新疗法。
CAR-T疗法是细胞疗法的一种，先由医疗机构采集患者的外周血淋巴细胞，再送往药企通过基因修饰技术对T细胞进行改造，使其配备有嵌合抗原受体（CAR），改造后T细胞可以识别并消灭相应的肿瘤细胞，最后经过扩增生产后回输给患者。
这为癌症晚期患者带来希望。2021年下半年，国内两款CAR-T疗法相继获批，都属于中外合资公司，均用于治疗末线淋巴瘤患者（接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者）。这些患者的中位总生存期仅有6.3个月，而接受CAR-T疗法后，患者的中位总生存期有望提高到25.8个月，影像上可观察到肿瘤缩小甚至消失。
不过，CAR-T疗法也有局限性。一是价格昂贵，这是由于其复杂的工艺流程与个体化制备导致的。目前国内两款CAR-T疗法的定价分别为120万元、129万元，美国市场的定价则要更高。二是市场有限。如今全球获批的CAR-T疗法仅限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液瘤领域，在患者基数更大的实体瘤领域尚待突破。
但这并未阻挡资本热情。早在2017年，随着海外首款CAR-T疗法获批，该细分赛道在国内已受到资本押注。时隔四年，国内终于迎来CAR-T疗法的“商业化元年”，再度掀起热潮。
这也导致CAR-T成为继PD-1之后，靶点扎堆最严重的内卷赛道，如CD19与BCMA靶点。据国家药监局药审中心发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告》，2020年，国内共登记26项细胞/基因治疗临床试验，多集中在CD19靶点，有9项。
那么，争相布局CAR-T疗法的企业会遭遇同质化竞争的“滑铁卢”吗？百万定价还有多大下降空间？如何攻克实体瘤领域？带着这些问题，《华夏时报》专访了科济药业董事长李宗海博士。科济药业在实体瘤领域早有布局并已取得一定成果，被视为行业内的先行者。李宗海博士是CAR-T细胞免疫治疗领域的开拓者和领军人物之一，在生物制药领域有20余年工作经验。创立科济药业之前，李博士曾于上海市肿瘤研究所任职，并在上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室担任生物治疗研究组组长。
CAR-T攻克实体瘤，难点在哪？
据头豹研究院数据，实体瘤的市场空间在全部肿瘤中超过90%，远高于血液瘤。但这却是一座CAR-T疗法迟迟难以攻克的“壁垒”。
究其原因，一是因为实体瘤少有类似血液瘤中CD19这样可以特异性存在的靶点。这会导致CAR-T细胞的靶点会同时出现在癌细胞和正常细胞上，“误伤”正常细胞，出现严重副作用。
二是实体瘤具有异质性，存在不同类型的肿瘤细胞，如果CAR-T仅对部分肿瘤细胞有效，治疗就很难成功。
三是实体瘤内具有弱酸性、低氧、缺乏营养的特殊微环境，这不利于CAR-T细胞增殖。同时，实体瘤内还有不利于CAR-T细胞生存的抑制因子和抑制细胞，导致疗效不佳。
“针对实体瘤，CAR-T细胞不仅需要突破实体瘤的城墙，进入实体瘤组织后，还需要在恶劣的实体瘤微环境中打巷战，其难度可想而知。”李宗海表示，科济药业采用了预处理方案（FNC）来克服这一点，FNC即“氟达拉滨+环磷酰胺+白蛋白紫杉醇”的组合。
“在血液瘤中，人们常常会用FC（氟达拉滨和环磷酰胺）组合，来清除淋巴细胞，增强CAR-T的植入。为了解决实体瘤的问题，我们又在FC基础上加上了白蛋白紫杉醇，形成了FNC，帮助CAR-T细胞更好的浸润到肿瘤组织。”李宗海说。
目前，科济药业拟适应症为胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌的CAR-T疗法（CT041）正在中国、美国和加拿大临床试验中，拟适应症为肝癌的CAR-T疗法（CT011）在国内临床试验中。据其在2021年欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO）上公布的数据，一项研究者发起的临床试验中，37例晚期消化系统肿瘤患者接受CT041输注后，安全性方面，未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性、治疗相关死亡和3级或以上细胞因子释放综合征。
疗效方面，在36例具有肿瘤靶病灶的胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤患者中，有31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率为48.6%，疾病控制率为73%。在2.5×108细胞剂量组，18例至少二线治疗失败的胃癌/胃食管结合部癌患者，其客观缓解率高达61.1%。对比现有的标准疗法，化疗药物用于胃癌末线患者治疗，客观缓解率约为4-8%，PD-1单抗的客观缓解率约为11%，CT041的客观缓解率已有显著提升。也正因为其优异的临床表现，CT041近期获得了欧洲药品管理局优先药物（PRIME）的资格，这也是全球实体瘤CAR-T获得的首个PRIME资格。
李宗海坦诚，由于治疗方向不同，CAR-T疗法在实体瘤领域的疗效不能与血液瘤领域的疗效简单做横向比较。“哪怕将PD-1单抗用在一线加化疗联合治疗，患者的生存期也不过13个月，相比化疗的11个月，差不多只为患者增加了两个月的生存时间。”
百万定价能降吗？谁来买单？
患者对CAR-T疗法的期待似乎远不止于此。当“天价”与“神药”两个词碰撞，激发了人们无尽的想象，也一次又一次将CAR-T疗法送上热搜。
目前，国内获批上市的两款CAR-T疗法分别定价120万元、129万元人民币，美国市场的定价则要更高，达到240-300万元人民币区间。数据显示，其可使患者的中位总生存期延长至2年以上。
花100万延续2年生命，问值不值得太过残酷，这笔账注定无法计算与衡量。李宗海表示，CAR-T疗法的魅力在于保障患者的生存质量，输注后患者可以回家安稳休息、正常生活，很长时间内不用再去医院，有的患者还可以正常工作，如果化疗的话，往往需要1-2周就要去医院。并且，在欧美国家CAR-T疗法往往被纳入医保，患者的经济压力会小很多。
CAR-T疗法到底贵在哪？主要是来自生产成本。由于目前的自体CAR-T细胞制备极度个人定制化，因此“一人一个批次”，无法批量生产。并且制备工艺也非常复杂，生产工艺过程优化较为缓慢。据兴业证券研报数据，制备一份CAR-T细胞的成本约在20-50万元。在整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本的约49-51%。此外，还有大量的人力成本、运营成本、研发成本、流通成本等。
让人望而却步的价格已经成为CAR-T疗法在中国市场放量的核心障碍，是否有进一步降本增效的空间？这也是行业共同在探索的事情。以科济药业为例，李宗海表示，其一方面打造端对端的生产制造体系，做到自主生产，这样可以降低生产成本。“另外，我们在中国、在美国都建立了企业，通过全球化的开发及商业化降低研发成本，这样让我们控制价格更有余地。”
但短期来看，CAR-T疗法降价的空间并不大。要想提高可及性，亟待找到一个创新的支付方式。
仅靠医保很难。按照2021年医保目录调整释放出来的信号，年费用30万元是一道门槛，只有企业愿意将药品降到这条线内，才有谈判的空间。
商保及多方共付成为了一条可行路径，也是大部分公司的选择。比如复星凯特的CAR-T疗法，已被平安人寿、平安健康、复星联合健康（2款）4个商保及长沙、苏州、太原、北京等部分城市的惠民保纳入支付范围。
李宗海表示，若商保和医保能都做出一定贡献，企业也能把价格适当降低，多方合作应该能让更多的患者用得起这样创新的药物，更好的体现创新药的社会价值。
不过，长远来看，如果能把自体CAR-T做成异体CAR-T，成本有望大大降低。“创新的发展需要时间及大量的人力、物力、财力去不断的试错，虽然有时候很漫长，但是做创新药者就必须要承受这份担当。事实上，中国可能有数十家上百家CAR-T细胞治疗企业在努力，投入的资金可能已经至少过百亿了，而这还只是刚刚开始。”李宗海说。
CAR-T红海或现“滑铁卢”？
已有公司积极开拓海外市场。梳理目前CAR-T赛道的竞争形势，国内已有产品获批的复星凯特与药明巨诺属于合资公司，是将国外成熟的CAR-T疗法（Yescarta及Breyanzi）引入国内进行本土化生产，因此主要的市场聚焦在国内；而科济药业虽然属于本土企业，却从一开始就瞄准了海外市场，进行中美双报与国际化布局。
李宗海表示，既然做创新药，做全球化会带来很重要的帮助。创新药的市场目前还集中在西方发达国家，科济药业2016年4月就在美国建立了子公司。“出海是一种挑战，但无论如何都要迈出这一步。我们招募了很多海外的人才。比如科济药业全球注册事务高级副总裁范勇博士，她在FDA的药学评审经验会指导帮助我们；比如科济药业临床开发高级副总裁马洪博士，他在2014年就已经是一家纳斯达克上市公司的CAR-T临床开发总监；还有近期加盟科济的陈葆鲁博士，在药品开发、新药申请、商业化生产及质量管理方面拥有超过30年的全球化工作经验，带领团队完成多款药品的上市申请及商业化生产。如果我们没有在全球的发展计划，他们也不会愿意加入我们。所以全球化布局不仅可以帮助我们理解海外监管，也可以和国际上顶级的研究者合作，将来还会有商务的合作。”
毫无疑问，CAR-T疗法具有一定的前景，其市场规模正在迅速增长。据弗若斯特沙利文数据，自2017年两款产品获批，全球CAR-T市场一直在迅速扩大。按销售额计算，全球CAR-T市场规模从2017年的0.1亿美元增长至2019年的7亿美元，预计2024年将达到66亿美元，2019年至2014年复合年增长率达到55%。其预计，中国CAR-T市场规模2021年有望达到2亿元，2024年增长至53亿元，2030年增长至289亿元，2022年至2030年复合年增长率为45%。
但另一方面，靶点扎堆、同质化研发等现状也加剧了行业内的竞争。有业内人士调侃说：“现在布局CAR-T的公司，一页A4纸都打不完。”据华创证券研报统计，全球在研CAR-T疗法，有129项临床研究集中在CD19靶点，位居第二的是BCMA靶点，仅有30项，相差四倍不止。
这像是PD-1“内卷”赛道的历史重现。目前国内已有8款PD-1产品上市，年费用已从20万元左右降至3万左右的“地板价”。据西南证券预计，未来2-3年全球上市PD-1产品将可能超过20个，国内上市的PD-1产品将达到15个。
李宗海表示，CAR-T疗法也在面临像PD-1一样的挑战和压力，要重新洗牌。而在此过程中，有差异化布局的企业会脱颖而出。“大家需要一个时间去理解它，投资者需要理解，产业端需要理解，创新者更需要培养，后面会慢慢回归理性，产业端在思考立项的时候会更加谨慎，会用更全球化的视角去看问题。”
目前，科济药业有多款CAR-T疗法进入临床阶段，进展最快的是治疗多发性骨髓瘤的CT053，已进入确证性Ⅱ期临床阶段，余下分别是治疗胃癌/胰腺癌的CT041、治疗肝癌的CT011及治疗非霍奇金淋巴瘤的CT032，均进入临床一期。
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏