《我不是药神》救命药再升级：中国创新药从“Me-too”到探索“无人区”，支付路径待解
本报（chinatimes.net.cn）记者崔笑天 苏州报道
“三代格列卫”问世了。
格列卫即伊马替尼，是一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，也是《我不是药神》中慢粒白血病患者的“救命药”，它的问世使得80%的患者可以长期生存。而随着格列卫专利到期、仿制药上市，以及尼洛替尼、达沙替尼这些二代TKI药物上市，慢粒白血病正在由绝症转变为一种可控的慢性病。
但并非所有的患者都足够幸运。“在服用伊马替尼的过程中，20%-30%的病人出现治疗失败。不到10%的病人出现进展，生存期很有限，这是临床未满足的需求。”北京大学人民医院血液科副主任江倩对《华夏时报》等媒体记者坦言。
这是因为患者对TKI药物出现了耐药。据江倩的一项相关研究，一半以上出现TKI耐药的患者，都存在BCR-ABL激酶区的突变，其中又以T315I突变的检出率最高。这些患者依旧面临着“无药可医”的困境。一位对TKI耐药的年轻患者木头如此描述他确诊时的感受：“我是2003年11月11号确诊，我家是平房，门口有柴火，我往柴火堆里一倒就开始哭，也不管身边有没有人。”
此前，全球已有一款针对TKI耐药或不耐受的药物——普纳替尼（Ponatinib）上市，但该药物可能会引起严重的心血管不良事件，因而被美国食药监局（FDA）进行黑框警告，并一度被要求暂停销售。并且，该药物至今未在中国获批上市。
近日，这些患者将迎来新的希望。11月25日，亚盛医药的奥雷巴替尼（耐立克）获得国家药监局批准上市，用于治疗TKI耐药，并伴有T315I突变的慢粒白血病患者，中国的“三代格列卫”问世，成为同类最佳“Best-in-class”药物。
“我押对了”
临床数据显示，相比普纳替尼，奥雷巴替尼在安全性与疗效上更有优势。
东吴证券研报认为，奥雷巴替尼具备“重磅炸弹“潜力。虽然该药物面对的慢粒白血病患者基数远不及肺癌等大癌种。然而慢粒白血病患者用药时间较长，几乎要终生用药。对比已上市的几款药物，一代药物伊马替尼销售峰值近50亿美元。二代药物达沙替尼、尼洛替尼在2020年的峰值销售额共计40.66亿美元。三代普纳替尼年销售额预计在2025年达到峰值6.41亿美元。
“在前几天的美国血液学年会（ASH年会）上，当我们公布奥雷巴替尼Ⅰ期研究数据的更新结果时，掌声热烈且持久。欧美专家纷纷来邮件询问，期待很高。这一药物走向世界是非常有希望的。”江倩说。
据江倩介绍，在奥雷巴替尼Ⅰ期临床中，共入组101例患者，80%多的患者都用过2种TKI药物，70%多的患者有BCR-ABL激酶区的突变，14%的患者有复合突变。“经过39个月的中位跟踪，101例患者中有77例还在组里服药。安全性的话，约有一半的患者出现3/4级血小板减少的不良反应，随着时间延长，越来越轻。再看有效性，对于有T315I突变的患者，染色体转阴达到了84%。主要的分子学反应达到了78%，意味着疾病得到了非常稳定的控制。”
而对于在普纳替尼使用中常见的心血管毒性，奥雷巴替尼表现良好。“我们很关注心血管毒性，因为心血管毒性在普纳替尼上表现得很突出，发生率30%以上，而且随着时间推移发生率越高。而追踪超过三年的时间，奥雷巴替尼的心血管毒性副作用加起来为10%，远低于普纳替尼。”江倩表示，Ⅰ期研究结果显示，对于慢性期和加速期患者，中位追踪超过三年的时间，有这么高的有效率和持久的反应率，对T315I的反应这么突出。不良反应随时间推移而逐渐降低，这是非常振奋人心的。
奥雷巴替尼Ⅱ期临床的研究结果，也与Ⅰ期临床在安全性、疗效与持久性上一致，基于此，该药物终于在国内获批上市。
如今，木头已经带病生存18年，他参加了奥雷巴替尼的临床试验，并仍在从中获益。“我真的很幸运，我觉得我押对了，不仅押对了一个好的主治大夫，还押对了一种药。我吃这个药这么长时间一直很好，而且我还会越来越好，我甚至想有个家了。我希望自己也会有那么一天，春暖花开，能开出繁茂的叶，也能长出漂亮的花。”
但亚盛医药首席医学官翟一帆的心中仍有深深遗憾。在临床试验刚启动时，有一位患者的先生托人找到她，当时一家人已经为治病掏光了所有的积蓄，房子也卖掉了。每过半年，这位先生都会问她：“你们的药上市没有，我的太太什么时候可以用上这个药？”
但这一家人终究没有盼到救命药。“大概不到一年前，他和我说他太太走了。”说到这里，她没有抑制住情绪：“我经常和我的同事讲，今天能做的事不要明天做，因为这是救命的药，这也是我们为什么这么多年坚持做原创新药的初衷。”
创新药还需“创新价”
如今，患者用得上药的问题解决了，那么他们用得起药吗？
目前，奥雷巴替尼已开出首张处方。亚盛医药首席商务执行官祝刚告诉《华夏时报》记者，奥雷巴替尼的零售价为普纳替尼的1/3-1/4。“如果对具体价格感兴趣，可以在奥雷巴替尼参与的国家各省级的招标挂网平台查到公示。我们的患者是大概率长期生存的，一盒的价格不能反映出患者支付的价值和成本。”
据本报记者查询drugs.com网站，每盒普纳替尼（30片10mg）的定价约为18711美元，约合12万元人民币。以此计算，仅一片药就要花费4000元。
图片来源：drugs.com网站
相比之下，虽然奥雷巴替尼安全性更佳、疗效更好、价格也更低，但对于一些中国患者来说，价格似乎仍然难以承受。
“如果我们做的创新药是解决临床急需和救命的，那我们就该想尽办法让这些药达到可及和可持续，这是整个社会和整个政府要考虑的。”亚盛医药董事长、首席执行官杨大俊表示，一款药物是贵还是便宜，核心不是价格本身，而是谁来支付。
对于企业来说，如果价格压太低，很难形成良性循环。“创新药不是投入钱和时间就能够解决的问题。所谓‘双十定律’，10年投入10个亿，如果我知道这个药物一定能够做成，大多数人都会去做。但做创新药最关键的是（承受）风险和不确定性，现在不管是中国还是美国，真正的创新药很少获得投资，是它的商业模式决定了稳健和讲究风险的资本，不可能去做这样的事。”杨大俊说。
目前，创新药争相进入医保，但基于医保控费、以价换量的原则，进入医保的新药平均降价幅度在60%左右。
“投资生物医药简单来说，就是高风险、高投入，如果成功的话就高回报。但是现在的逻辑反过来了，成功了不一定获得高回报。投资人还会投吗？肯定不会投了；产业还会发展吗？肯定很难。”杨大俊说。
他表示，中国对创新药的支持是一个体系，医保的定位是普惠，但是或可以探索多元化的支付路径。“医保做医保的事情，国家层面探索其他的路径，比如商业保险、各地出现的惠民保，或者是政府、企业、个人共同支付，或者像买房一样分期付款。”
自2015年以来，中国创新药潮起，在政策、产业、人才、资本的四重共振之下，技术不断进步，细分龙头崛起，越来越多的国产创新药集中获批上市。中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖曾提出，要用临床价值为基础为创新药定价，根据支付能力来限定报销的比例，既要保障医保基金的安全，又能够推动产业的发展。“我们建议不要因为医保的费用有限，所以中国的创新药的价值就跟着变成了有限，要站在全球的角度看待中国的医药创新，要让中国的医药创新能够惠及全人类。”
据了解，亚盛医药已在积极探索奥雷巴替尼的创新支付路径，与商保、惠民保等合作。目前其与国内头部经销商企业签订了战略合作伙伴协议。将该药物精准释放到有需求的专业药房，第一时间让患者能够买到药。
同时，奥雷巴替尼也在准备进入医保。“大概率创新药上市后的第一年就有机会纳入国家医保谈判，所以奥雷巴替尼很有可能在明年下半年参与到国家医保谈判的工作中。”祝刚说。
国产新药“从有到优”
值得注意的是，与国内靶点扎堆的“Me-too”创新药不同，这款药物属于“Best-in-class”。
宋瑞霖表示，奥雷巴替尼在血液肿瘤领域起到了填补临床空白的作用。“我们从过去没有创新药到现在有了创新药，如何做更高端的，能够真正去填补空白的创新药，是摆在中国医药界面前的一道必须回答的问题。”
“我们的‘Me-too’药由于赛道的拥堵，已经变成了激烈竞争的高端仿制药，它的创新性和创新价值无法彰显。中国正在进行政策的调整，从药品的审评审批到临床的应用，我们都会发现会出现很多变化。而亚盛这一产品，我认为是开了一个好头。”宋瑞霖说。
据翟一帆回忆，从2015年4月递交奥雷巴替尼的新药临床试验申请（IND），到申请获批，耗费了一年零两个月的时间。当时中国申请临床的大多是国外已获批上市的药品，或者是仿制药，创新药还十分少见。
IND获批，需要经过伦理委员会审查，这是该药物首次应用于人体（First-in-human），此前都是在动物身上进行试验。伦理委员会认为风险太大，否掉了这个项目。
后来，还是北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军亲自上阵，说服了伦理委员会，使得该申请终于获得通过。“黄晓军教授说自己二十年从未去过伦理答辩。因为第一次被否了，所以他第二次亲自去了，最终才过了。”翟一帆说。
而在临床试验阶段，研究团队也十分谨慎。用药剂量从1mg爬到60mg，爬了11个剂量，每完成一个剂量递增就要开一个安全性会议，最终才确定下来。
如今，中国创新药的研发环境早已不可同日而语。IND从翟一帆经历的1年零两个月，变为60个工作日。据Insight数据，2018至2020年，创新药IND承办数也从522件增加至1182件；2021年1-7月创新药IND受理数为1154件，同比增长100%。
而亚盛医药自啃下这块“硬骨头”之时，也在朝着“First-in-class”的无人区进发，比如细胞凋亡领域。其是唯一一家拥有覆盖3条关键细胞凋亡通道(Bcl-2、IAP、MDM2-p53)的创新药企。多款产品获得了FDA授予的孤儿药资格以及审评快速通道资格。
翟一帆表示，做创新药就是赛跑，要对科学有深厚的了解。“虽然传统概念上，靶向细胞凋亡不是传统的靶点，因为它不在细胞表面。但是因为蛋白在整个肿瘤开发过程中起到非常重要的作用，所以我们坚信随着技术的不断改进，我们还是可以设计出一些药物，能够有效地打击这些靶点，阻断肿瘤生长。”
“我们一直想要做全球的创新，引领世界潮流，而不是跟随的。亚盛在细胞凋亡通路，绝对是世界领先，我们非常自豪。”她说。
责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏